Erigida a partir de 1424 por monjes dominicanos oriundos de Guimarães que habían obtenido licencia real para construir un convento fuera de las murallas de la ciudad, la Catedral de Vila Real sigue siendo conocida como la Iglesia de São Domingos y constituye el mejor ejemplo de arquitectura gótica tardía en la región transmontana, aunque también posee características claramente románicas. En el siglo XVI, durante el reinado de D. Manuel, sufrió una primera remodelación, como lo atestigua una puerta coronada por una esfera armilar (representación del universo que se convirtió en el símbolo manuelino del poder marítimo, político y económico asociado a las navegaciones). Más tarde, en el siglo XVIII, se hicieron obras de mayor magnitud y pasó a ostentar elementos de la estética barroca, como la actual capilla mayor, la torre del campanario (1742) o los grandes ventanales de las paredes laterales.
La extinción de las órdenes religiosas en Portugal en 1834, con la consiguiente nacionalización de los bienes monásticos, y un gran incendio el día 21 de noviembre de 1837, causaron la destrucción del interior del convento y de buena parte del mobiliario de la iglesia. Más tarde, en 1922, tras la elevación de Villa Real a diócesis por el Papa Pío XI, la iglesia pasó a ser catedral. Desde entonces ha sido objeto de varias intervenciones que le han añadido elementos más contemporáneos, como la serie de vidrieras del pintor João Vieira inspiradas en el "Evangelio según San Juan".
La visita a la Catedral de Vila Real ofrece un viaje a través de los siglos. En los capiteles del siglo XV pueden descubrirse, ocultas entre el follaje tallado en granito, figuras predominantes de la época medieval: un padre, un guerrero, un cazador blandiendo su lanza hacia un jabalí, vendimiadores recogiendo uvas... En las enormes paredes hay varios arcos góticos entre los que destaca el que contiene la tumba del navegador portugués Diogo Afonso y de su esposa Branca Dias (siglo XV). En la sacristía puede verse una pequeña tabla del siglo XVI, todavía bien conservada, que representa a la Virgen.
Por último, se puede admirar el moderno órgano sinfónico de la catedral, construido ya en el siglo XXI y que probablemente será el más moderno del país, con sus cuatro teclados, treinta y tres registros y un total de 2 192 tubos.